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變態反應性支氣管肺曲菌病allergic bronchopulmonary aspergillosis,AbPA發作性哮喘的患者中更常見。由於對該病的認識和警覺不足，常易誤診或漏診。現進行以下病例講座供提高對該病的診治水平。

　　變態反應性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,AbPA)發作性哮喘的患者中更常見。由於對該病的認識和警覺不足，常易誤診或漏診。現進行以下病例講座供提高對該病的診治水平。

　　臨床資料：患者女性，57歲，農民。咳嗽4日入院。后出現逐漸加重的氣促、喘息、咳嗽、咯白色粘痰，時有黃色痰塊，並持續高熱，呈稽留熱型，體溫最高達41.2oC。患者幼年曾有哮喘發作史，對青黴素等多種藥物過敏。發病1周前曾居住在潮濕地下室中。查體;口唇紫鉗，三凹征陽性，雙肺滿布哮鳴音和中等量濕羅音，肝脾腫大，質中無壓痛.移動性濁音陽性，余未見異常。輔助檢查：血常規：白細胞1.9×109，中性粒細胞0.85×109/L，嗜酸粒細胞0.011×109/L,血紅蛋白104g/L，血小板23×109，血沉(魏氏法)27 mmlh，1:10000的 OT試驗、1:2000的OT試驗、冷凝集試驗以及肥達氏反應均為陰性。動脈血氣：PaO28.65 kPa(IkPa=7.5 mmHg)，PaCO22.00 kPa。X線胸片示：左肺上葉及右肺下葉背段片狀陰影。腹部b超檢查提示：肝硬化、牌大、腹水。初診為細菌性肺炎、肝炎后肝硬化。給予抗炎及各種平喘、退熱治療，均效果不佳。因高熱不退，曾試用小劑量地塞米松，可使體溫下降，喘息緩解。入院后第5日，痰抹片找到多量卵圓形芽生真菌孢子，痰培養有曲黴菌生氏，糞便中發現多量黴菌。血清Ige760kIU/L。正常300 kIU/L)，IgG2160 kIU/L， IgM342 kIU/L，IgA 693 k1U/L。血細菌培養陰性，痰中未找到抗酸桿菌。診斷為AbPA。給予大扶康100 mg，每日1次靜滴，8日後改為口服氟康唑鞏固治療9日，其間曾間斷給予小劑量地塞米松。治療後患者喘息癥狀明顯緩解，體溫下降至正常。雙肺呼吸音清晰，腹水減少。痰培養陰性，複查X線胸片見肺部病變逐漸吸收乃至完全消散。最後診斷：AbPA，肝炎后肝硬化。

　　宋揚醫生：解放軍總醫院急診科醫師(xiangll@public.bta.net.cn)

　　該病例特點：(1)中年女性：(2)癥狀以高熱為主，伴喘息和發作性呼吸困難;(3)肺部查體雙肺可聞及較多哮鳴音和中等量濕羅音;(4)X線胸片檢查示雙肺散在片狀陰影：(5)血清總Ige水平升高;(6)痰、糞便標本檢查發現曲黴菌;(7)一般抗主素治療無效，抗真菌藥物加用激素治療有效。該患者入院時首先考慮細菌性肺炎的診斷，先行抗感染治療。X線胸片所示左上肺陰影，亦是結核的好發部應，因此鑒別診斷要考慮肺結核、支原體肺炎及其它疾病，但所做的冷凝集試驗、OT試驗、反覆痰中找抗酸桿菌等均未能提供更多診斷線索，強力抗感染治療未奏效。此時又考慮有無軍回菌、衣原體聽致感染的可能性，應用白黴素治療亦未能控制病情。使診斷思路發生變化是基於巨復強化抗感染措施患者癥狀未減輕.雙肺模糊片狀陰影巨有增大趨勢。以及糞便、痰檢發現曲黴菌生長，此時再追問患者發病前有地下室居主史，既往曾有發作性喘息、，進一步查血清總Ige升高，因此診斷為AbPA。

　　Mohammed Albar醫生：美國Massachusetts Institute of Techonlogy 教授(Mellini@ai.mit.edu)

　　我們曾關注過這一問題，故可以提供一些相關資料。我們在1986～1994年間曾調查了沙烏地阿拉伯一所較大的教學醫院，這裡每年有數干名哮喘患者來診治或被隨診，而AbPA的診斷僅限於10例患者，可見AbPA罕有。這10例患者大多為中青年，有自幼年時即發病的哮喘病變。雖然有3例患者既往無慢性肺病史，但肺功能檢查並不正常。臨床表現包括反覆發生的肺部浸潤性病變或肺葉、肺段不張和不易控制的哮喘。有8例伴有中央型支氣管擴張，6例反覆出現肺部浸潤性病變，粘液栓子阻塞見於6例患者。誤診較常見，其中2例被診斷為真菌性肺炎，l例診斷為肺結核並分別給予抗結核治療，還有l例因懷疑腫瘤而接受外科手術治療。在接受治療前均進行了呼吸功能測定，所有患者50%肺活量的最大呼氣流量(MeF50%)在預測值的50%以下，在應用支氣管擴張劑治療后可明顯提高30%以上，包括沒有支氣管哮喘病史的3例患者。有5例患者第一秒用力呼氣量(FeV1)降低至預計值的65%～80%，而另外5例.患者則正常。患者均接受皮質類固醇治療，可使其癥狀在短期內迅速改善，平均隨訪期近2年。所有患者仍繼續吸入皮質類固醇治療。AbPA在英國。澳大利亞、北美洲和亞洲的部分地區均有報道，因此目前被認為是一個全球範圍內的疾病，但各國之間AbPA的發病率有明顯差異.這與氣候和地理外源性過敏性肺泡炎5的影響、曲黴菌屬別的不同有關。中東沙漠地區潮濕度較小，因此AbPA發病率低。

　　A H de boer醫生：英國Manchester Metropolitan University副教授(boer@mmu.ac.uk)

　　W Hennink醫生：蘇格蘭奈梅亨大學教授(Franssen@fysio.kun.nl)

　　AbPA患者支氣管內有曲黴菌的分生孢子植入，管腔內充滿粘液炎症細胞和菌絲，管腔不規整，支氣管壁及其周圍有單核細胞浸潤，大量嗜酸粒細胞和肉芽腫形成。支氣管一旦遭到病變破壞，將呈永久性損害。歸納起來，其主要的病理特點是支氣管粘液栓塞和支氣管中心肉芽腫形成。支氣管粘液栓塞在顯微鏡下可見栓塞的粘液主要為退化的嗜酸粒細胞和支氣管上皮細胞，分層排列為其病理特徵。粘液內可發現Charcot-Leyden結晶和菌絲，支氣管壁薄，內有萎縮的軟骨島，支氣管腺體數量減少，粘膜潰瘍，粘膜下層慢性炎症細胞浸潤，內含大量嗜酸粒細胞。支氣管中心肉芽腫形成在顯微鏡下可見支氣管中心壞死性肉芽腫和破壞的細支氣管，早期僅有部分破壞，尚能確認出支氣管上皮細胞。隨病情進展，組織結構紊亂難以辨認。以特殊的彈力染色方法，可以發現圍繞肉芽腫的細支氣管彈力組織層破壞的特徵，肉芽腫的中心有破壞的中性粒細胞和嗜酸粒細胞，由柵欄狀組織細胞圍繞。特殊染色可發現壞死組織的中心有菌絲，肉芽腫周圍呈慢性炎症改變，內含大量嗜酸粒細胞和瘢痕組織。支氣管中心肉芽腫為AbPA嚴重表現，支氣管和肺實質呈不可逆的破壞性病變。

　　J Hiss醫生：瑞典蘇黎世大學醫院博士(Hiss@usz.unizh.ch)

　　有一點補充，AbPA除了與支氣管哮喘關係密切，亦常與肺囊性纖維化合併存在。現在的統計是0.5%～11.0%的肺囊性纖維化患者可以合併有曲菌病，並隨年齡增長該比例升高，在這類患者中合併有此類真菌感染的臨床意義還不清楚，很多患者雖然有曲黴菌移位生長但無癥狀，然而AbPA可使囊性纖維化患者的病情複雜化，診斷需要臨床和免疫學資料的證實。AbPA需要與支氣管哮喘和其它原因引起的支氣管肺過敏性疾病相鑒別，如外源性過敏性肺泡炎、嗜酸粒細胞肺炎等。

　　Loftsson醫生：美國紐約Mount Sinal School of Medicine教授( Rajewski@mssm.edu)

　　英國人Hinson等在1952年最先描述AbPA，隨後世界各地陸續出現關於該病的臨床和試驗研究報告。有些學者估計西方人AbPA的發病率是l%～11%;在所有支氣管哮喘患者中AbPA發生率為6%～20%，男女性發病率無差異，大多數患者在35歲以前被診斷。在肺囊性纖維化患者中，AbPA發生率為0.5%～11.0%。AbPA的癥狀無特殊性，大多數患者有喘息，不易與支氣管哮喘相鑒別，有發熱、咳嗽、咯痰、痰中帶血絲、喘鳴、胸痛、乏力、體重減輕。20%～60%的患者有痰栓，可提示診斷。體檢可以發現大多數患者呼氣期延長，可聞及肺部瀰漫性干啥音，而濕羅音和捻發音僅見於有肺內滲出的患者，病程長者可有杵狀指。Patterson及其合作者們提出將AbPA分為5個階段：①急性期：患者表現為發熱、咳嗽、咯痰、喘息等，放射線檢查肺部浸潤呈遊走性囊狀支氣管擴張，可見粘液嵌塞徵象。外周血嗜酸粒細胞增多，血清IgG升高，曲霉抗原皮試陽性。②緩解期：患者無癥狀，胸部放射線檢查多正常，血中嗜酸粒細胞和IgG回落。③加重期：出現部分或全部急性期癥狀，放射檢查也和急性期相似。血清Ige升高，即使在無癥狀的患者，Ige亦至少為正常的2倍。④激素依賴期：患者呈激素依賴性哮喘，肺部有浸潤性病變或正常，血清Ige常持續升高。⑤纖維化期：患者因肺纖維化與支氣管痙攣產生嚴重的呼吸困難，放射檢查示肺纖維化。肺功能檢查可有限制性以及可逆或不可逆性阻塞性通氣功能改變，血清Ige持續升高。疾病分期對於病情判斷和指導治療無疑很重要，然而臨床發現AbPA的這5個階段並非該病的必然過程，提示我們在具體工作中要採用個體化的原則。

　　任少華醫生：浙江麗水地區醫院呼吸科副主任醫師(rrrsss@ 263. net)

　　AbPA目前的診斷標準尚不統一，各家出入很大。經典的診斷標準為：主要條件：①煙曲菌抗原皮內試驗快速反應陽性;②血清沉澱試驗陽性;③血清總Ige升高;④哮喘反覆發作;⑤周圍血嗜酸粒細胞增多;⑥肺部遊走性浸潤陰影;⑦血清煙曲菌待異性Ige/IgG比例升高。次要條件：①痰抹片或培養煙曲菌陽性;②咯棕色痰栓史;③煙曲菌抗原遲髮型皮試陽性(Arthus型)。而美國囊性纖維化流行病學研究(eSCF)根據高危人群的特點提出的改良診斷標準：①煙曲菌抗原皮內試驗快速反應陽性;②血清沉澱試驗陽性;③血清總Ige升高;1000 IU/ml。次要條件：①周圍血嗜酸粒細胞;IX 109/L;②肺部遊走性浸潤陰影;③血清煙曲菌特異性Ige/IgG比例升高;④痰抹片或培養煙曲菌陽性。主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。為提高對本病的認識，有人主張凡X線胸片反覆出現肺部浸潤陰影，並需要口服糖皮質激素控制癥狀的哮喘患者均應考慮本病。最近有人採用巢式多聚酶鏈反應(PCR)檢測血清煙曲菌DNA，靈敏度達88.6%(39/44例)，顯著高於酶聯免疫吸附法(eLISA)和乳膠凝集試驗的檢出率。

　　抗黴菌治療對於減少AbPA急性發作也具有肯定效果，各種抗黴菌藥物均有效，但以伊曲康唑的療效最顯著，而且毒性小。Salez等最近報告，採用伊曲康唑治療14例AbPA，開始2年為參照階段，只採用激素吸入治療，AbPA惡化為每年(2.4土0.2)次，惡化≥每年3次者4例。接受伊曲康唑口服200 mg，每日1次共1年，臨床癥狀顯著改善，AbPA惡化從治療前每年(2.0士.02)次降低至每年(0.9±0.4)次(P;0.01，平均口服皮質激素劑量從(22.0±3.3)mg/d減少至(6.5±2.3)mg/d，伊曲康唑結束治療時停止口服激素7例。伊曲康唑治療期間肺功能顯著改善， FeV1從(1433土185)ml增加至(1785±246)ml(P;0.01=;血液嗜酸粒細胞、血清抗煙曲菌凝集素抗體顯著降低;但特異性Ige水平無明顯改變。伊曲康唑未引起臨床不良反應和肝功能異常。因此伊曲康唑能有效地預防並控制AbPA急性惡化，口服治療能有效地減少或避免口服激素治療的需要。需要就伊曲康唑治療AbPA的遠期療效和控制AbPA，預防複發的療程進行前瞻性對照研究。有1例報告，拒絕使用激素的日本婦女，AbPA急性惡化時經紅黴素治療癥狀緩解，繼續使用紅黴素，同時口服伊曲康唑，共16個月，痰培養轉陰，隨訪7年仍無複發。

　　John Sassano醫生：美國紐約新澤西醫療和外源性過敏性肺泡炎2大學教授( rperry@umdenj.edu)

　　目前認為治療AbPA最有效的藥物是糖皮質激素、在急性期通常給予潑尼松0.5mg/kg，每日 1次口服，持續2周，然後以同洋的劑量隔日1次口服共2～3個月，隨後減量至能控制癥狀的最小維持量。皮質類固醇能夠抑制嗜酸粒細胞增多、減少肺滲出、痰液生成及總lge水平。抗真菌藥物對AbPA的作用尚未完全清楚，但已有數個報告說明應用伊曲康唑的良好效應。有人根據AbPA的5個臨床分期提出在不同階段的治療策略：在急性期需用糖皮質激素治療至病情改善;緩解期無需特殊處理，但要仔細隨訪;加重期應該重新使用激素直至緩解;激素依賴期可長期激素治療以控制癥狀並保持Ige在基線水平;纖維化期則長期激素治療。

　　沈洪醫生：解放軍總醫院急診科副教授(Shenghong@public.east.cn.net)

　　急診經常遇到反覆支氣管哮喘發作的患者，大多數醫生往往滿足於簡單作出「支氣管哮喘」或「喘息性支氣管炎」的診斷，未進一步探究導致患者發病的深層次原因和病理生理過程.這就使一部分AbPA患者漏診。近年AbPA已逐漸引起人們的重視。據統計，英國80%的嗜酸粒細胞性肺炎為AbPA;有報道46例哮喘患者中符合AbPA者占11%。Greenberger曾撰文指出：造成AbPA漏診、誤診的原因主要是醫務工作者對該病的認識不夠、不熟悉.不會適當應用診斷該病的實驗方法。AbPA病理機制是曲黴菌孢子吸入、定值、隨後萌芽生長於特異質反應的個體和肺囊性纖維化患者氣道分泌的粘液質中,宿主的反應是產生Ige和IgG從而啟動一系列抗原抗體反應導致嗜酸粒細胞滲出和支氣管壁的破壞。支氣管擴張是免疫複合性損傷所致，Ige的存在加重了免疫反應對組織的破壞。在哮喘患者中，由於存在已被激活的上皮細胞，氣道基底膜的暴露，加上氧化劑張力的影響，使曲黴菌更易於移位生長，從而構成AbPA發病的基礎。ADPA患者的血、痰和病灶組織內Ige升高。皮膚即刻反應一般為陽性。遲發的Arthus反應是局部出現水腫、出血和壞死為特證的炎性過敏反應。IV型變態后應也參與了AbPA的發外源性過敏性肺泡炎8展。AbPA的診斷需要有免疫和放射學的證實，氣道炎症與粘液嵌塞可致支氣管完全阻塞，引起肺不張。也可引起不完全阻塞，粘液嵌塞常是暫時的，有時也可持續數月，放射學表現類似腫瘤，氣道強烈的炎症泛應使支氣管舒張，管壁增厚。隨著病情進展，常規X線胸片、CT和支氣管造影檢查可發現特徵性的近端支氣管囊狀擴張，這一證象強烈提示AbPA診斷。CT是顯示AbPA支氣管和肺部變化最好的檢查方法，高速螺旋CT診斷的敏感性明顯高於普通平片檢查.這對估計支氣管擴張的程度和範圍十分有利而且.有助於判斷是否有必要行進一步的侵入性支氣管檢查.普通X線檢查簡便易行便於重複檢查監測疾病的活動情況和滲出病變的發展。

　　目前對AbPA的治療，糖皮質激素是唯一有效的藥物。John Sassano教授已經指出激素治療的方法。對中國來講，在AbPA急性期，應用潑尼松40～60 mg/d，癥狀與放射學表現改善後，潑尼松減量至0.5mg/kg，隔日1次，維持3個月;然後在3個用內逐漸減量(每2周減5mg )至終止用藥。血清Ige水平和X線胸片可作為判斷病情的指標，應定期測定。部分患者需激素維持治療以控制哮喘癥狀、預防肺部浸潤、避免血清總lge水平升高，應盡可能地採用最小激素有效量，隔日1次給葯。其它藥物，如色甘酸二鈉和免疫治療無明顯療效。另外，盡可能地清除過敏原亦很重要。近年來出現了較好的抗真菌製劑如伊曲康唑、氟康哇(大扶康)、咪康唑等。北京協和醫院曾於1994年治療6例AbPA患者，未用激素而採用抗真菌製劑均取得滿意療效，他們認為：治療AbPA應首選抗真菌製劑，若喘憋癥狀危重而必須加用激素時，以吸入或短期給予激素為妥，這樣可避免導致激素依賴及其更多不良反應，此觀點尚待進一步討論。臨床中由於AbPA常被誤診為細菌性肺炎、肺結核、過敏性肺炎.而錯過治療良機。因此對可疑患者，及早進行痰抹片、痰黴菌培養、周圍血嗜酸粒細胞計數、血清Ige檢測、曲黴菌皮膚試驗及血清曲霉;沉澱抗體等檢查，是提高AbPA診斷的關鍵。